Patient de 62 ans, aux antécédents de leucémie lymphoïde chronique de découverte récente (hyperlymphocytose à 10 Giga/L, score de Matutes 5/5). Tableau de douleurs lombaires. Découverte d’une masse ganglionnaire lombo-aortique étendue du pédicule rénal à la bifurcation aorto-iliaque et mésentérique, mesurant 9 cm de grand axe. PET-Scan : Coulée ganglionnaire rétropéritonéale hypermétabolique (SUV max > 20).

Microbiopsie ganglionnaire diagnostique.

Description du cas présenté

• Histopathologie

La carotte biopsique est infiltrée par une population histiocytaire d’aspect épithélioïde granulomateux. Il n’y a pas de tissu ganglionnaire normal reconnaissable. Il s’y associe quelques petites cellules d’aspect lymphoïde et de très rares plasmocytes et polynucléaires. A fort grandissement, on reconnaît quelques rares cellules de taille moyenne à grande, suspectes, dispersées ou un peu regroupées au sein de la réaction granulomateuse épithélioïde, d’aspect parfois "Hodgkin-like".

• Immunomarquages et hybridation in situ

Compte tenu du tableau clinique de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et de l’âge du patient, une transformation de la LLC de type Richter en lymphome de Hodgkin classique est suspectée en première intention. Une batterie immunohistochimique est réalisée pour éliminer cette hypothèse (anti-CD20, anti-CD3, anti-CD30, anti-CD15, anti-PAX5, anti-MUM1), associée à une recherche de surexpression des ARN EBER en hybridation in situ. Les grandes cellules "Hodgkin-like" n’expriment pas le CD30 ni le CD15 et sont négatives pour le CD20 et le CD3. Elles n’expriment pas le PAX5 ni le MUM1.

Par technique d’hybridation in situ, il n’y a pas de surexpression des ARN.

Pour préciser la ligne de différenciation de ces grandes cellules nucléolées, une batterie d'anticorps de différenciation est réalisée secondairement qui retrouve un marquage focal golgien avec la l'anti-pancytokératine AE1/AE3, mais pas de marquage avec l'anti-CD45 et l'anti-PS100.

Les grandes cellules expriment l'OCT3/4, le CD117, SALL4 et la PLAP (Phosphatase Alcaline Placentaire). Il n’y a pas de marquage avec l’anti-EMA. La population lymphoïde associée est formée d’un mélange de petites cellules T CD3+ et B CD20+ avec quelques petits nodules de cellules B CD20+ qui expriment le CD5 et le CD23. L'anti-CD68 souligne les amas histiocytaires.

Diagnostic proposé

Métastase ganglionnaire d’un séminome avec infiltration concomitante par la leucémie lymphoïde chronique récemment diagnostiquée.

Codes ADICAP : PHSGGMK0 ; PHSGJ7B0

• Données cliniques complémentaires

Une échographie testiculaire a permis de retrouver une lésion testiculaire gauche de 30 mm hypoéchogène, homogène, hypervasculaire avec une minime lame d’hydrocèle.

L’examen de la pièce d'orchidectomie a confirmé le diagnostic de séminome pur.

Marqueurs biologiques : AFP = 4,2 ng/mL (normale < 10,00 ng/mL) ; HCG = 9,9 mUI/mL (normale < 5,00 mUI/mL) ; LDH = 179 UI/L (normale = 200-400 UI/L).

Discussion

• Métastase ganglionnaire d’un séminome

Le séminome est une tumeur maligne dérivée des cellules de la lignée germinale. Les tumeurs germinales représentent 90 à 95% des tumeurs du testicule, le séminome étant la plus fréquente (plus de 50% des cas). Il survient plutôt chez l’adulte jeune entre 30 et 50 ans et il est plus rare après 60 ans. Dans la plupart des cas, le diagnostic est réalisé devant une lésion testiculaire. Néanmoins, dans 3% des cas environ, les symptômes sont secondaires à des localisations métastatiques, en général des douleurs lombaires (comme dans cette observation) dues à des métastases ganglionnaires rétropéritonéales. Les patients présentant une maladie métastatique ont souvent des tumeurs testiculaires plus petites ou régressives ("Burn-out seminoma") qui peuvent être découvertes après la biopsie des métastases.

En général, le séminome colonise initialement les ganglions rétropéritonéaux puis médiastinaux et cervicaux (ces dernières localisations peuvent aussi faire l’objet de microbiopsies : y penser).

Sur le plan biologique, les marqueurs sériques sont négatifs, mais une augmentation très modérée de l’alphafœtoprotéine ou de la bêta-HCG sérique (comme dans cette observation) peut se voir. Le taux sérique de LDH peut être augmenté chez environ 80% des patients présentant une maladie évoluée.

Histologiquement, l’infiltration est le plus souvent diffuse, formée de nappes de cellules claires de grande taille au noyau volumineux et nucléolé, au sein d’un stroma lymphocytaire. Beaucoup plus rarement, la réaction granulomateuse est prédominante, associée à de rares cellules tumorales. Dans 10 à 20% des séminomes, le stroma peut également comporter des cellules syncytiotrophoblastiques isolées, sans contingent de choriocarcinome, expliquant l’élévation sérique faible de la bêta-HCG.

Sur le plan immunohistochimique, les cellules tumorales du séminome expriment les marqueurs suivants : PLAP, CD117, OCT3/4, SALL4, SOX17 et podoplanine (D2-40). Un marquage avec l'anti-pancytokératine AE1/AE3 est retrouvé dans 20 à 36% des cas, mais il s’agit alors d’un marquage focal golgien. Le CD30 est toujours négatif.

• Modifications ganglionnaires au contact des tumeurs

Il peut exister des modifications réactionnelles dans les ganglions ou le stroma au contact des tumeurs comme une hyperplasie folliculaire, une histiocytose sinusale, une fibrose mais également des remaniements inflammatoires granulomateux prenant un aspect sarcoïdosique ou tuberculoïde. L’inflammation granulomateuse est un processus inflammatoire chronique caractérisé par l’accumulation de cellules épithélioïdes et de cellules géantes. Ces aspects granulomateux sont observés dans 4 à 14% des cancers. Ils sont fréquents dans les lymphomes (lymphome T, lymphomes de Hodgkin, ...) mais peuvent également être observés dans de nombreuses tumeurs solides (sein, côlon, séminome, rein, ...). La pathogénie de cette réaction est peu connue, mais une réaction d’hypersensibilité médiée par les cellules T serait à l’origine de la formation de ces granulomes.

Histologiquement, l’aspect est identique à celui d'un processus infectieux ou d'une vraie sarcoïdose et ces aspects ne doivent donc pas faire méconnaître une infection ou une authentique sarcoïdose associée au cancer. Plusieurs cas de concomitance d’une sarcoïdose et d’une tumeur ont d’ailleurs été rapportés dans la littérature.

Une réaction granulomateuse est également fréquemment décrite après traitement par immunothérapie.

• Modification granulomateuse dans une leucémie lymphoïde chronique

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou lymphome lymphocytaire est une leucémie / lymphome B à petites cellules représentant 6 à 8% des lymphomes de l’adulte et touchant préférentiellement les sujets âgés de plus de 70 ans. Les critères diagnostiques de la LLC reposent sur une lymphocytose supérieure à 5x10⁹/L avec une prédominance de petits lymphocytes matures sur le frottis sanguin pendant au moins 6 mois et un score de Matutes > 3, défini selon l’expression de CD5, CD23, CD22 et Ig, et l’absence d’expression de FMC7. La LLC peut se compliquer de manifestations auto-immunes ou d’infections et peut également progresser en leucémie prolymphocytoïde ou se transformer en lymphome B diffus à grandes cellules (syndrome de Richter). Dans moins de 1% des cas, la LLC peut se transformer également en un lymphome de Hodgkin classique qui peut prendre l’aspect observé sur la microbiopsie, avec de grandes cellules "Hodgkin-like" et un fond épithélioïde.

En dehors de ces complications classiques, la LLC peut également s’associer à d’autres tumeurs ou à d’autres sous-types de lymphomes B ou T.

• Diagnostic différentiel

Devant l’aspect observé sur la microbiopsie, les diagnostics différentiels suivants doivent être discutés :

- Réaction granulomateuse d’origine infectieuse

Vérifier le bilan infectieux et réaliser des colorations spéciales.

- Sarcoïdose

La sarcoïdose est un diagnostic histologique d’élimination, mais elle paraissait ici peu probable sur l’HES car les granulomes de la sarcoïdose sont généralement bien formés avec une fibrose d’encerclement.

- Lymphome de Hodgkin classique

Une réaction granulomateuse avec de rares grandes cellules tumorales est fréquente dans le lymphome de Hodgkin. Les cellules de Hodgkin expriment le CD30, plus rarement le CD15 mais n’expriment pas le CD20 (ou faiblement et partiellement) ni le CD3. Le piège diagnostique de cette observation était l’histoire clinique qui faisait plutôt suspecter, en première intention, une transformation de la LLC récemment diagnostiquée.

- Lymphome T

Un fond inflammatoire granulomateux est fréquent dans les lymphomes T qui présentent souvent aussi de grandes cellules "Hodgkin-like". Une batterie immunohistochimique sera nécessaire pour rechercher un trou phénotypique des marqueurs T ou un profil particulier (TFH, cytotoxique, ...) En cas de doute, une étude de la clonalité permettra de préciser le diagnostic.

- Autres tumeurs germinales

Le fond granulomateux n’est pas classique dans les autres tumeurs germinales. La morphologie et l’étude immunohistochimique permettent le diagnostic différentiel, en particulier avec le carcinome embryonnaire qui exprime fortement le CD30 et la pancytokératine (avec l'anticorps AE1/AE3), ainsi que la PLAP alors que le CD117 est négatif.

Conclusion

L’objectif de cette observation était d’illustrer un cas de métastase ganglionnaire de séminome chez un patient âgé se présentant sous une forme histologique très inflammatoire granulomateuse qui peut conduire à un diagnostic erroné sur une petite microbiopsie.

La difficulté diagnostique était majorée par l’histoire clinique. En effet, le patient était suivi pour une leucémie lymphoïde chronique, faisant discuter en première intention une transformation en lymphome de Hodgkin qui peut également présenter une importante réaction granulomateuse.

Toutes les étiologies des inflammations granulomateuses doivent être éliminées. Une étude immunohistochimique bien conduite est essentielle pour arriver au diagnostic définitif.

Il faut penser au séminome dans la pathologie ganglionnaire dans les localisations rétropéritonéales, médiastinales et cervicales, qui correspondent à une dissémination métastatique.