Patient de 22 ans hospitalisé en 2016 pour une insuffisance rénale aiguë oligo-anurique sans signes extra-rénaux. Son principal antécédent est un lymphome de Hodgkin à cellularité mixte, découvert en 2013 avec multiples rechutes, traité par irradiation des aires ganglionnaires, autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (2015) et chimiothérapies dont les dernières cures associent gemcitabine, vinorelbine et doxorubicine (2016). Lors de l’admission, en août 2016, l’examen clinique était normal excepté la présence d’une hypertension artérielle. Lors de la prise en charge, la biologie a retrouvé une anémie et une thrombopénie, une créatininémie à 419 µmol/L, une protéinurie à 2,4g/24h et une hématurie microscopique. L’haptoglobine était effondrée, les LDH élevées et le complément non consommé. La ponction biopsie rénale (PBR) a été réalisée dans ce contexte. Dr Vincent VUIBLET Département de Néphropathologie - Laboratoire de Pathologie CHU Reims

DESCRIPTION DU CAS PRESENTE • Histopathologie En microscopie optique, 29 glomérules sont présents dont un scléreux en "pain à cacheter". Les glomérules présentent tous des lésions similaires, globales et diffuses, à type de mésangiolyse majeure avec des espaces clairs sous-endothéliaux. Les cellules endothéliales sont parfois turgescentes, réalisant une endothéliose responsable de l’occlusion des capillaires glomérulaires. Certains glomérules sont le siège d’une sclérose mésangiale avec épaississement de la paroi des capillaires des glomérules. La coloration argentique révèle la présence d’aspects en double-contour des membranes basales glomérulaires. Les souffrances épithéliales tubulaires sont nombreuses, associées à quelques lésions inflammatoires épithéliales tubulaires. La fibrose interstitielle représente moins de 10% de cette carotte biopsique. Les vaisseaux sont le siège de thromboses artériolaires fibrino-cruoriques. Des lésions de nécrose fibrinoïde ainsi que d’endartérite mucoïde des parois artériolaires sont également présentes. • Immunofluorescence L’examen en immunofluorescence ne retrouve aucune positivité significative. DISCUSSION • Aspects cliniques et biologiques La microangiopathie thrombotique rénale est une complication rare du traitement par gemcitabine (0,4% des cas), survenant habituellement 6 à 8 mois après l’introduction du traitement, de manière dose-cumulée-dépendante, probablement liée à une toxicité endothéliale directe. La présentation clinique est variable, de silencieuse ou simple hypertension artérielle jusqu’à l’insuffisance rénale aiguë de niveau variable généralement avec hématurie microscopique et protéinurie (modérée jusqu’à néphrotique). Les anomalies biologiques accompagnant ces toxicités de la gemcitabine sont également variables, de minimes jusqu’au tableau d’insuffisance rénale aiguë associée ou non à une hémolyse mécanique. Le complément est habituellement non consommé, sans altération des protéines régulatrices du complément. • Caractéristiques histologiques Les glomérules peuvent être le siège de lésions d’endothéliose et de thrombi fibrino-cruoriques. Il existe habituellement une mésangiolyse avec parfois des rétractions ischémiques des floculus au pôle vasculaire. L’évolution vers la chronicité donne lieu à des aspects en double contour des membranes basales glomérulaires ainsi qu’à une sclérose mésangiale associée à des épaississements des parois capillaires glomérulaires. Les lésions tubulo-interstitielles sont aspécifiques, à type de souffrance ou "nécrose tubulaires aiguës" évoluant, en cas de chronicisation, vers des atrophies tubulaires avec fibrose interstitielle. Les lésions vasculaires sont fréquentes, à type d’endothéliose, de nécrose fibrinoïde des parois vasculaires. La présence de thrombi fibrino-cruoriques est retrouvée de manière inconstante. Un œdème intimal voire une endartérite mucoïde peuvent être présents pouvant conduire à l’occlusion vasculaire. Les lésions glomérulaires et vasculaires ne sont pas équivalentes au sein d’une même biopsie. • Immunofluorescence Il n’y a pas de dépôt spécifique en immunofluorescence, en particulier pas de complexes immuns. Des dépôts de fibrine sont observés en regard des thrombi glomérulaires et artériolaires. Des dépôts aspécifiques de C3 et d’IgM peuvent également être observés de manière segmentaire dans les glomérules et les vaisseaux. • Diagnostics différentiels Le diagnostic de microangiopathie thrombotique supporte peu de diagnostics différentiels. En revanche, d’autres étiologies que la toxicité à la gemcitabine sont à rechercher en cas de microangiopathie thrombotique. Ainsi, il est nécessaire d’éliminer une absence ou diminution de l’activité de l’ADAMTS13, une anomalie d’une ou plusieurs protéines régulatrices du complément (facteur I, facteur H, CD46/MCP) ainsi qu’une toxine bactérienne (ex : shigatoxine) dont l’expression clinique (diarrhées) est souvent plus évocatrice. Enfin, d’autres causes moins fréquentes de microangiopathie thrombotique sont également possibles et à éliminer : syndrome des anti-phospholipides, sclérodermie, POEMS, maladie de Castleman par exemple. • Evolution habituelle et traitement Le pronostic dépend de la sévérité de l’atteinte et de la précocité de la prise en charge reposant en priorité sur l’interruption de la gemcitabine permettant dans 30 à 50% des cas une rémission partielle ou complète. Le traitement par eculizumab permet d’obtenir une rémission complète chez la plupart des patients et ce dès la première injection.

Microangiopathie thrombotique (MAT) à prédominance glomérulaire et artériolaire secondaire à un traitement par gemcitabine. Code ADICAP : PHUR4620 ; PHUR3999.

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