Femme obèse de 45 ans hospitalisée pour un syndrome néphrotique impur d’apparition brutale sans insuffisance rénale, dans un contexte de diabète de type 2 longtemps mal équilibré et multi-compliqué (rétinopathie sévère, néphropathie incipiens avec micro-albuminurie et neuropathie avec mal perforant plantaire). Le bilan immunologique et l’électrophorèse des protéines sériques étaient normaux. L’hémoglobine glyquée était normale (HBA1c : 6,9 % ; normale ≤ 7). Une biopsie rénale a été réalisée à visée étiologique. Dr Karine RENAUDIN Service Anatomie & Cytologie Pathologiques Hôtel Dieu - CHU Nantes

DESCRIPTION DU CAS PRESENTE • Histopathologie La biopsie cortico-médullaire comporte 23 glomérules perméables et 1 glomérule scléreux. Les glomérules présentent une sclérose mésangiale diffuse et parfois nodulaire, sans prolifération cellulaire. Les nodules les plus volumineux ont l’aspect typique de nodules de Kimmelstiel-Wilson à centre collagène acellulaire refoulant les noyaux de cellules mésangiales en périphérie, avec, au pourtour, des anses capillaires dilatées ayant perdu leur point d’ancrage au mésangium. Deux glomérules présentent des lésions exsudatives hyalines situées sur le versant interne de la capsule de Bowman ("capsular drop") dont une très volumineuse. Il existe des lésions de fibrose interstitielle avec atrophie tubulaire, plurifocales, très peu inflammatoires, estimées à près de 25% de la surface corticale. La hyalinose artériolaire est marquée. Une des deux artères de moyen calibre présente une endartérite fibreuse modérée réduisant d’environ 25% la lumière vasculaire. • Immunofluorescence Présence d’une faible fixation linéaire non brillante d’IgG polytypique au niveau de la basale capillaire glomérulaire et des vitrées tubulaires, sans autre fixation significative. DISCUSSION • Caractéristiques cliniques Cette patiente présente de nombreux arguments cliniques en faveur d’une néphropathie diabétique avec un diabète mal équilibré évoluant depuis 15 ans, ce qui est le délai moyen d’apparition de la protéinurie, et déjà compliqué d’une rétinopathie qui précède presque toujours la néphropathie. Avant cet épisode, elle présentait déjà une micro-albuminurie qui témoigne d’une probable néphropathie diabétique débutante, mais, à ce stade précoce, les lésions sont encore réversibles si l’hyperglycémie est contrôlée, ce qui semble être le cas depuis au moins quelques mois puisque son hémoglobine glyquée est normale. D’autre part, une néphropathie diabétique se traduit classiquement par l’apparition progressive d’une protéinurie, d’une HTA, puis d’une insuffisance rénale et, chez cette patiente, la découverte d’un syndrome néphrotique brutal incite à éliminer une autre glomérulonéphrite (glomérulonéphrite extra-membraneuse, glomérulonéphrite aiguë post-infectieuse, …) ce qui est une éventualité fréquente chez les diabétiques de type 2. • Caractéristiques histologiques Les éléments clefs du diagnostic sont l’association d’une glomérulosclérose (hypertrophie des tiges mésangiales par accumulation de matrice extra-cellulaire) d’abord diffuse puis nodulaire, et d’une hyalinose artériolaire sévère qui touche typiquement les artérioles afférentes et efférentes du glomérule. Les nodules mésangiaux sont de taille variable et irrégulièrement répartis d’un glomérule à l’autre. Les plus volumineux présentent l’aspect caractéristique de "nodules de Kimmelstiel-Wilson", en périphérie desquels les anses capillaires forment parfois un micro-anévrisme et qui correspondraient à la réparation exubérante d’épisodes répétés de mésangiolyse en rapport avec la microangiopathie diabétique. En association à une glomérulosclérose, des lésions exudatives de hyalinose au niveau de la capsule de Bowman ("capsular drop") et des parois capillaires glomérulaires ("fibrin cap") sont, bien que non spécifiques, évocatrices de diabète. L’intensité des lésions de fibrose interstitielle et d’atrophie tubulaire est en générale corrélée au degré d’atteinte glomérulaire et peut être plus marquée si elle est associée à une néphroangiosclérose. L’immunofluorescence révèle typiquement une fixation linéaire non brillante d’IgG, de chaînes légères lambda et kappa et d’albumine au niveau de la basale capillaire glomérulaire et des vitrées tubulaires, correspondant à un "trapping" non spécifique lié à l’épaississement et au remodelage de ces basales secondaire à l’hyperglycémie chronique, sans autre fixation spécifique. L’épaississement de ces basales est visible en microscopie électronique dès le stade infraclinique précoce de la néphropathie diabétique. • Diagnostic différentiel Devant un syndrome néphrotique avec au niveau glomérulaire un épaississement mésangial nodulaire sans prolifération cellulaire, les deux diagnostics différentiels principaux sont la maladie des dépôts de chaines légères (ou maladie de Randall) et l’amylose. A la différence du diabète, ces dépôts ne sont pas argyrophiles. Dans la maladie de Randall, les dépôts sont plus régulièrement répartis dans tous les glomérules et au sein du floculus, ils ne sont pas congophiles et sont constitués exclusivement d’une chaine légère kappa ou lambda en immunofluorescence. En cas d’amylose, les dépôts sont congophiles, mal limités, de taille et de distribution irrégulières. Dans ces deux étiologies, il y a aussi des dépôts extra-glomérulaires. Enfin, en l’absence de diabète, une glomérulosclérose nodulaire typique sans dépôt significatif en immunofluorescence fait évoquer le diagnostic de glomérulosclérose idiopathique qui reste un diagnostic d’élimination. CONCLUSION La néphropathie diabétique est caractérisée par une expansion de la matrice mésangiale avec aspect de glomérulosclérose diffuse et nodulaire associée à une hyalinose artériolaire sévère. L’étude en immunofluorescence et la coloration du rouge Congo permettent d’éliminer les principaux diagnostics différentiels.

Néphropathie diabétique avec glomérulosclérose nodulaire. Code ADICAP : PHUR0412.

Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K, Cohen AH, Cook HT, Drachenberg CB, Ferrario F, Fogo AB, Haas M, de Heer E, Joh K, Noël LH, Radhakrishnan J, Seshan SV, Bajema IM, Bruijn JA; Renal Pathology Society. Pathologic classification of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2010; 21(4):556-63