Patient de 67 ans. Cancer gastrique métastatique. Demande de test MSI en vue d’une immunothérapie. Janick Selves (IUC-Oncopôle - CHU Toulouse)

Description du cas présenté L’analyse MMR a été réalisée à partir d’un bloc de la pièce de gastrectomie réalisée 3 mois auparavant avec un diagnostic d’adénocarcinome gastrique peu différencié de stade pT4a, pN3 (9N+/20) avec un nodule métastatique dans la faux de l’artère hépatique. HER2 négatif. Ce résultat oriente vers un syndrome de Lynch. Une consultation d’oncogénétique doit être proposée à ce patient pour recherche de mutation constitutionnelle. Commentaires : patient éligible à une immunothérapie par blocage de l’axe PD1/PD-L1 (car tumeur dMMR). Par ailleurs, ce phénotype tumoral doit également déclencher une enquête génétique pour recherche de syndrome de Lynch. Abréviations à connaître : MMR : MisMatch Repair ; pMMR : proficient MMR ; dMMR : deficient MMR ; MSI : Microsatellite Instability. MSS : Microsatellite stable. Discussion Il n’existe pas de consensus sur la terminologie à appliquer concernant ce test somatique qui vise à analyser le caractère fonctionnel ou pas des protéines du système MMR dans la tumeur. Les termes MSI et MSS sont souvent utilisés par abus de langage pour les résultats de l’immunohistochimie des protéines MMR sans analyse de l’ADN tumoral : il est cependant préférable d’utiliser le terme "test MMR somatique" qui rend compte à la fois du statut immunohistochimique des protéines MMR dans la tumeur et du génotype des séquences microsatellitaires. Le statut MMR sera soit normal (maintien d’expression des 4 protéines MMR et/ou Microsatellite stable) ou pMMR pour les Anglo-Saxons, soit anormal (perte d’expression d’une ou deux protéines MMR et/ou instabilité microsatellitaire) ou dMMR pour les Anglo-Saxons. - Le test MMR somatique est un biomarqueur des immunothérapies par blocage de l’axe PD-1/PD-L1 des cancers métastatiques ou de stade avancé, quel que soit le type tumoral. Sont éligibles à ce type de traitement les tumeurs avec MMR anormal (dMMR). - Les cancers dMMR les plus fréquents sont les cancers colo-rectaux, de l’endomètre, de l’estomac, du grêle, des voies biliaires, de l’ovaire, des voies excrétrices urinaires et les carcinomes neuroendocrines intestinaux, mais leur fréquence au stade métastatique est globalement faible, de l’ordre de 5%. - Il n’existe pas de recommandations concernant la technique du test MMR dans l’indication d’une immunothérapie: immunohistochimie ou biologie moléculaire sont possibles. Du fait de sa facilité de réalisation, c’est l’immunohistochimie qui est le plus souvent réalisée. - L’immunohistochimie doit être réalisée avec les anticorps des 4 protéines MMR : MLH1, PMS2, MSH2 et MSH6. - La réalisation des tests MMR en immunohistochimie impose la participation à un processus d’assurance qualité avec contrôle des phases pré-analytiques, analytiques et apprentissage de la lecture de ces immunomarquages. - L’interprétation des immunomarquages MMR dans les tumeurs autres que colo-rectales peut-être difficile. Dans ce cas, une recherche d’instabilité microsatellitaire par biologie moléculaire doit être réalisée.

Adénocarcinome gastrique avec MMR anormal (dMMR) : Perte d’expression isolée de PMS2. Maintien d’expression de MSH2, MSH6 et MLH1. Instabilité microsatellitaire (MSI). Code ADICAP : OHDEA7A0