Femme de 22 ans, hospitalisée aux urgences pour des douleurs abdominales diffuses avec un examen clinique normal. A cette occasion, une insuffisance rénale aiguë est mise en évidence avec une créatinine à 360 μmol/L. ECBU : leucocyturie abondante, hématurie abondante, absence de germe. Une protéinurie à 3 g/L est notée. Anticorps anti-nucléaires positifs au 1/320e avec une spécificité anti-ADN natif et anti-SSA/Ro. Pr Laurent DANIEL Service Anatomie & Cytologie Pathologiques Hôpital de la Timone - AP-HM, Marseille

DESCRIPTION DU CAS PRESENTE • Histopathologie Les lésions glomérulaires sont diffuses, sévères et montrent une répartition (pattern) des lésions plus globale que segmentaire. La prolifération endocapillaire reste modérée comparée à l’importance de la participation extracapillaire sous la forme de croissants cellulaires avec fréquente nécrose fibrinoïde. Les lésions de chronicité sont rares (glomérulosclérose et sclérose segmentaire). L’association de dépôts endomembraneux et extramembraneux est un argument pour l’origine lupique de la glomérulopathie, surtout en présence d’une immunofluorescence dite "full house" avec positivité pour l’ensemble des immunoglobulines et du C1q. L’infiltrat inflammatoire interstitiel est dense avec quelques images de tubulite. Les vaisseaux sont peu modifiés sans image de vascularite, de dépôt d’Ig ou de lésion évocatrice d’un syndrome des anti-phospholipides. • Données cliniques complémentaires Pendant son hospitalisation, la patiente a présenté une éruption cutanée à type de livedo fluctuant. Un traitement par eurolupus (cyclophosphamide à doses intermédiaires associé à des corticoïdes en boli) a été instauré en attaque. Elle a normalisé sa fonction rénale en 2 mois avec, à 1 an, une créatinine à 82 µmol/L. Malgré les lésions très sévères, la protéinurie a disparu avec le traitement. Sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et traitement d’entretien par mycophénolate, la protéinurie est restée négative pendant 3 ans. DISCUSSION • Caractéristiques cliniques Le lupus érythémateux aigu disséminé (LEAD) est une maladie auto-immune caractérisée par une grande variabilité d'expression clinique. Le diagnostic est défini par les critères de l'ARA (American Rheumatism Association, 1997) ou ceux plus récents de la SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics, 2012), ces derniers soulignant l’importance du critère glomérulopathie. Elle est observée le plus souvent chez les femmes (sex ratio: 9/1) entre l'adolescence et la quarantaine. L’atteinte rénale est un élément majeur du pronostic. Dans les tableaux complets, elle peut s’associer à des atteintes cutanées (rashs malaires, ulcérations), articulaires (polyarthrite non destructrice) et des sérites accompagnées alors d’un syndrome inflammatoire biologique. L'atteinte rénale est présente dans un tiers des cas de lupus. La néphropathie peut apparaître à tous les stades de la maladie, le plus souvent au diagnostic mais dans 20% des cas après 5 ans d’évolution. L’atteinte rénale peut exceptionnellement précéder de plusieurs mois le diagnostic de lupus érythémateux aigu disséminé. Les facteurs de prédisposition sont génétiques et environnementaux. Les gènes de prédisposition ou d’agressivité clinique sont variés (FCγR2a, APOL1, HLADRB1811503, PDGFRa). L’approche physiopathologique souligne actuellement l’importance de l’activation de la voie de l’INFα. La néphropathie se caractérise par une atteinte glomérulaire : un syndrome néphritique, un syndrome néphrotique, ou une protéinurie non néphrotique mais avec un sédiment urinaire actif. L'hypertension artérielle complique volontiers les formes prolifératives actives et les néphropathies fibreuses terminales. Concernant le traitement d’attaque, les patients avec glomérulopathies proliférantes reçoivent le plus souvent une association de corticoïdes à fortes doses et de cyclophosphamide. Des biopsies itératives peuvent être proposées à la fin du traitement d’attaque car 20% des rémissions complètes biologiques ont des lésions actives et 50% des patients avec protéinurie persistante en sont dépourvus. • Caractéristiques histologiques La classification actuelle des néphropathies lupiques est détaillée dans la classification ISN/RPS (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society) de 2003 révisée et clarifiée en 2018. Six classes histologiques sont définies avec des formes mésangiales (I et II), prolifératives (III et IV), extramembraneuse (V), et fibreuse (VI). Les formes prolifératives sont regroupées en fonction de critères d’activité, de chronicité et surtout du pattern lésionnel (segmentaire ou global) sans que ce dernier ne modifie la prise en charge initiale. Plusieurs index d’activité ont été successivement proposés, à commencer par l’index NIH (National Institute of Health) en 1984, assez répandu en raison de sa simplicité. Ils mentionnent par exemple les dépôts endomembraneux irréguliers, volontiers volumineux donnant parfois les dépôts classiques rubanés en boucles "wire-loops" ou encore les nécroses segmentaires avec débris nucléaires "nuclear dust" et fibrine. Cette nécrose peut survenir en l’absence de prolifération endocapillaire. Les lésions tubulo-interstitielles sont rencontrées dans environ 30 à 60% des formes de glomérulopathie proliférante mais sont beaucoup plus rares dans les autres classes. La répétition des biopsies est nécessaire pour le suivi des patients. Actuellement, une révision de classification est proposée redéfinissant en particulier la notion d’hypercellularité endocapillaire. Les dépôts en IF sont retrouvés de façon presque constante dans les néphropathies lupiques. Les IgG sont très souvent les Ig les plus représentées dans les dépôts avec une prédominance des sous-classes IgG1 et IgG3. Leur topographie varie en fonction de la classe histologique. • Diagnostic différentiel Les glomérulopathies membrano-prolifératives à dépôts polytypiques abondants peuvent être des diagnostics différentiels, mais la plupart sont éliminées par la confrontation clinico-biologique. On peut noter les glomérulopathies associées aux viroses (HIV, parvovirus B19), aux endocardites bactériennes, ou celles associées aux anomalies génétiques du complément. CONCLUSION Les glomérulopathies lupiques proliférantes représentent un facteur pronostique majeur du lupus érythémateux aigu disséminé et le diagnostic de ces lésions, leur classification et leur suivi par des biopsies itératives sont nécessaires à une prise en charge adaptée.

Glomérulopathie lupique de classe IV G-A/C. Activité 100%. Chronicité 5%. Classe V associée. Code ADICAP : PHUR9361.

Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB, Balow JE, Brujin JA, Cook T, Ferrario F, Fogo AB, Ginzler EM, Hebert L, Hill G, Hill P, Jennette JC, Kong NC, Lesavre P, Lockshin M, Looi LM, Makino H, Moura LA, Nagata M, International Society of Nephrology Working Group on the Classification of Lupus Nephritis, Renal Pathology Society Working Group on the Classification of Lupus Nephritis. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int 2004;65(2):521-30. Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, Brujin JA, Colvin RB, Cook HT, D’Agati VD, Ferrario F, Haas M, Jennette JC, Joh K, Nast CC, Noël LH, Rijnink EC, Roberts ISD, Seshan SV, Sethi S, Fogo AB. Revision of the international society of nephrology/renal pathology society classification of lupus nephritis: clarification of definitions and modified national institutes of health activity and chronicity indices. Kidney Int 2018;93(4):789-96. Almaani S, Meara A, Rovin BH. Update on lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(5):825-35.