Femme de 49 ans. Lésion cutanée médio-lombaire de modification récente avec augmentation de volume. Arnaud de la Fouchardière (Centre Léon Bérard, Lyon)

Description du cas présenté • Histopathologie La lésion mélanocytaire est asymétrique avec une zone surélevée et de siège principalement dermique. Un clone dermique est visible dans la zone en relief. Il est formé de mélanocytes de cytologie nævocytoïde et épithélioïde, achromiques, de taille moyenne à grande. Il n’y a pas de maturation en profondeur avec au contraire une densité qui augmente ainsi que des atypies cyto-nucléaires et l’activité mitotique. Le contingent jonctionnel est minoritaire et d’architecture lentigineuse et minithécale, formé de mélanocytes de taille moyenne. Il n’y a pas d’ascension intra-épidermique. Latéralement, des amas nuageux de mélanocytes communs sont présents dans le derme. • Immunomarquages et CGH L’étude immunohistochimique montre une expression hétérogène du Melan A et de l'HMB45 avec une positivité focale de ce dernier. Pour p16, le marquage est hétérogène fort. Le Ki-67 est élevé dans la partie profonde dense. On observe une perte quasi totale de l’expression nucléaire de BAP1 ainsi qu’une positivité de l’anticorps dirigé contre BRAF avec mutation V600E. La technique de CGH a montré la présence d’un sous-clone avec des anomalies segmentaires supplémentaires. • Données cliniques complémentaires L’enquête clinique à la recherche d’une forme germinale a retrouvé la présence d’un très grand nombre de lésions dyschromiques atypiques du dos sans autre antécédent personnel ou familial de cancer. Discussion • Caractéristiques cliniques Les lésions mélanocytaires avec inactivation de BAP1 surviennent le plus souvent dans l’enfance ou l’adolescence et siègent en priorité dans des zones photoexposées, en particulier sur le cuir chevelu. Les patients décrivent une modification progressive d’un nævus connu. Ce nævus augmente de volume pour former un nodule et se dépigmente dans la zone en relief. L’aspect est souvent asymétrique, du moins au début. De rares signes fonctionnels à type de prurit ou de douleur avec érythème sont possibles. Il n’y a pas d’ulcération. Ces lésions sont les plus souvent isolées. Les transformations intra-lésionnelles comme celle observée chez cette patiente sont rares et le pronostic global de ces cas reste encore mal connu. Savoir reconnaître ces lésions a pour principal intérêt de permettre d'identifier une éventuelle forme associée à une mutation germinale du gène BAP1 qui s'accompagne d'un risque accru de développer certains cancers. Dans une étude pilote, nous avons estimé que cette atteinte familiale était retrouvée chez 15 à 18% des patients qui ont une lésion cutanée. A partir de deux lésions, l’atteinte familiale est quasi certaine. Cette mutation germinale doit être évaluée et confirmée dans le cadre strict d’une consultation d’oncogénétique. Sa détection entraîne un suivi clinique régulier à vie. Ces patients sont à risque de développer précocement certains cancers : Mésothéliomes pleural et péritonéal (formes peu agressives. Absence de screening du fait de l’absence de traitement curatif connu), mélanome uvéal (un fond d’œil régulier par un ophtalmologiste spécialisé est recommandé), carcinome rénal à cellules claires (une échographie abdominale régulière est conseillée), carcinomes basocellulaires (rares mais particulièrement récidivants quand ils sont présents), méningiomes (formes atypiques nécessitant une chirurgie), mélanome méningé (un seul cas rapporté). Ce spectre clinique encore incomplètement connu est en cours d’évaluation dans un programme coopératif mondial (cholangiocarcinome intra-hépatique). • Caractéristiques histologiques La lésion est généralement composite avec un clone fait de petits nævocytes communs et un clone de grands mélanocytes épithélioïdes d'allure un peu spitzoïde comme dans le cas présenté. Certains nævus avec inactivation de BAP1 sont exclusivement constitués de mélanocytes de taille intermédiaire à grande au cytoplasme éosinophile et sont plus difficiles à identifier en coloration standard. • Diagnostic différentiel Il se pose avec un nævus composite banal avec un contingent spitzoïde au sein d’un contingent nævocytaire commun (d’aspect parfois congénital) ou avec un nodule de prolifération dans un nævus congénital. On pourrait discuter un nævus de Spitz dermique en raison de la cytologie épithélioïde, mais on ne retrouvera pas les critères habituels du nævus de Spitz (hyperplasie épidermique pseudo-épithéliomateuse, caractère symétrique, contingent fusiforme associé). La présence d’un contingent nævocytaire commun latéral éliminera aussi une forme habituelle de nævus de Spitz pur. Dans certaines lésions de grande taille, les atypies et l’activité mitotique seront telles que l’on conclura à un mélanome en règle inclassable. Conclusion La mise en évidence d’une lésion cutanée unique avec perte d’expression de BAP1 peut conduire à l’identification d’un syndrome de prédisposition au cancer pouvant toucher des enfants. Les transformation malignes de ces lésions sont rares et de pronostic mal connu."

Nævus avec inactivation de BAP1 transformé dans le cadre d’un vraisemblable "BAP1 cancer syndrome". Code ADICAP : OHOTM7B8, OHOT0190

Wiesner T, Obenauf AC, Murali R, Fried I, Griewank KG, Ulz P, Windpassinger C, Wackernagel W, Loy S, Wolf I, Viale A, Lash AE, Pirun M, Socci ND, Rütten A, Palmedo G, Abramson D, Offit K, Ott A, Becker JC, Cerroni L, Kutzner H, Bastian BC, Speicher MR. Germline mutations in BAP1 predispose to melanocytic tumors. Nat Genet 2011;43(10):1018-21. Wiesner T, Murali R, Fried I, Cerroni L, Busam K, Kutzner H, Bastian BC. A distinct subset of atypical Spitz tumors is characterized by BRAF mutation and loss of BAP1 expression. Am J Surg Pathol 2012;36(6):818-30. Murali R, Wiesner T, Scolyer RA. Tumeurs associated with BAP1 mutation. Pathology 2013;45(2):116-26. Cabaret O, Perron E, Bressac-de Paillerets B, Soufir N, de la Fouchardière A. Occurrence of BAP1 germline mutations in cutaneous melanocytic tumors with loss of BAP1-expression: A pilot study. Genes Chromosomes Cancer 2017;56(9):691-4.